Valcote cápsulas sprinkle - Información, expertos y preguntas frecuentes

Anticonvulsivante.

Indicaciones

Epilepsia: las cápsulas Sprinkle están indicadas como monoterapia y como terapia combinada en pacientes con convulsiones parciales complejas que ocurren solas o en combinación con otros tipos de convulsiones. VALCOTE Cápsulas Sprinkle también está indicado como tratamiento único y combinado en pacientes con crisis epilépticas de ausencia simple y compleja y como tratamiento combinado en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio o pérdida del conocimiento acompañadas por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos. Ver Advertencias para consideraciones referentes a casos fatales de disfunción hepática.

Dosificación

General: las cápsulas Sprinkle de VALCOTE se administran por vía oral y pueden tragarse enteras o abriendo cuidadosamente la cápsula y esparciendo todo su contenido sobre una pequeña cantidad de alimento blando, tal como compota de manzana o postre. La mezcla de fármaco/alimento deberá deglutirse inmediatamente (sin masticar) y no deberá guardarse para su uso posterior. La cápsula es más grande de lo necesario para facilitar su apertura. Epilepsia: el divalproato de sodio ha sido estudiado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas (CPC), y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Interacciones). Crisis parciales complejas (CPC): para adultos y niños de 10 o más años. Monoterapia (terapia inicial): el divalproato de sodio no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15mg/kg/día. La dosificación será incrementada de 5 a 10mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110mcg/ml en mujeres y 135mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Cambio a monoterapia: los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser reducida habitualmente en aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con divalproato, o postergarse por 1 o 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser muy variable, y los pacientes deberán ser monitorizados durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones. Tratamiento adyuvante: el divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada de 5 a 10mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico aceptado (50-100mcg/ml). No se pueden realizar recomendaciones con respecto a la seguridad de divalproato con dosis por encima de los 60mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250mg deberá administrarse en dosis divididas. En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC en que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregadas al divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de las dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con éstas u otras drogas antiepilépticas en forma concomitante, así como con otras drogas (ver Interacciones), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones). Crisis de ausencia simples y complejas: la dosis inicial recomendada es de 15mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250mg se deberá administrar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas (ver Farmacología). Debido a que la dosificación de VALCOTE se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones). Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias). En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico (Depakene), el tratamiento con divalproato de sodio (VALCOTE) deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con VALCOTE, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados. Recomendaciones posológicas generales. Dosificación en gerontes: debido a una disminución en el clearance del valproato libre, la dosis inicial deberá ser reducida. La dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva será alcanzada en base a la respuesta clínica. Episodios adversos dosis-dependientes: la frecuencia de episodios adversos (particularmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de =110mcg/ml. en mujeres =135mcg/ml en hombres (ver Precauciones). Se deberá evaluar el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Irritación G.I.: los pacientes que sufren de irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración del fármaco con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

Farmacología

Farmacodinamia: el divalproato de sodio se disocia a ion valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido aminobutírico (GABA). Farmacocinética. Absorción/biodisponibilidad: dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio (VALCOTE) y cápsulas conteniendo ácido valproico (Depakene) administran sistémicamente cantidades equivalentes de ion valproato. Si bien el índice de absorción del ion valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (por ejemplo, en ayunas o posprandial) y el método de administración (por ejemplo, sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmáx y Cmáx entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ejemplo, en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción del comprimido (aumento en la Tmáx de 4 a 8 horas) que sobre el de las cápsulas Sprinkle (aumento en la Tmáx de 3,3 a 4,8 horas). Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Dosificación). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato. Distribución: unión a las proteínas: la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40mcg/ml hasta el 18,5% a 130mcg/ml. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (por ejemplo, aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones). Distribución en el SNC: las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total). Metabolismo: el valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal. Eliminación: el clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h/1,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4.6 l/h/1,73 m2 y de 92 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 a 1000mg. Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ejemplo, los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimoinductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales: neonatos: dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. Niños: los pacientes pediátricos (por ejemplo, entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos. Ancianos: la capacidad de los pacientes añosos (rango etáreo: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Dosificación). Sexo: no existen diferencias en el clearance de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 + 0,17 y 4,7 + 0,07 l/h por 1,73 m2, respectivamente). Raza: los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados. Hepatopatía: (ver Contraindicaciones y Advertencias): la enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. También está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso, ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Nefropatías: se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina Niveles plasmáticos y efecto clínico: la relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable de los tipos bioactivos de valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40mcg/ml hasta 18,5% a 130mcg/ml. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son más elevadas de lo previsto. Epilepsia: comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100mcg/ml de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

Contraindicaciones

El divalproato de sodio no deberá administrase a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática o disfunción hepática significativa. El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias). El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o alguno de los componentes de la especialidad medicinal.

Advertencias

Hepatoxicidad: se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica. Deberá observarse precaución cuando se administre VALCOTE a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años presentan un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. En estos pacientes, VALCOTE deberá administrarse con extrema cautela y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. Hasta el momento no se han realizado estudios con valproato de sodio en niños menores de 2 años. La experiencia con valproato ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad. La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga. Pancreatitis: se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapéutica. En base a los casos informados, el índice excede al esperado en la población general y hubo casos en los cuales la pancreatitis recidivó después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2.416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1.044 pacientes-año. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, se deberá suspender la terapéutica con valproato e iniciar tratamiento alternativo de la afección clínica subyacente, según indicación clínica. Somnolencia en ancianos: en los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros episodios adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con deficiente ingesta hídrica o alimentaría y en pacientes con excesiva somnolencia (ver Dosificación). Trombocitopenia: la frecuencia de episodios adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia [ver Precauciones]) puede ser dosis-dependiente. Por lo tanto, se deberá evaluar el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Trastornos del ciclo de la urea: se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con divalproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el post-parto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio glutamina; (2) pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones). Conducta e ideas suicidas: se ha reportado un incremento del riesgo de conducta o pensamientos de suicidio en pacientes tratados con antiepilépticos para cualquiera de las indicaciones. Este mayor riesgo de conducta o pensamientos suicidas con los antiepilépticos se observó ya en la primera semana después de iniciado el tratamiento y continuó durante el período de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de conducta o pensamientos suicidas fue más elevado en los estudios clínicos en epilepsia que en los estudios clínicos en trastornos psiquiátricos u otros trastornos, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares en las indicaciones para epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con antiepilépticos para alguna de las indicaciones deben ser monitoreados por posible aparición o agravamiento de la depresión, conducta o pensamientos suicidas y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento. El médico que esté considerando recetar divalproato de sodio u otro antiepiléptico deberá evaluar el riesgo de conducta o pensamientos suicidas frente al riesgo de la enfermedad sin tratar. La epilepsia y muchos otros trastornos para los cuales se recetan antiepilépticos se encuentran de por sí asociados con morbilidad y mayor riesgo de conducta y pensamientos suicidas. En caso de aparición de conductas y pensamientos suicidas durante el tratamiento, el médico deberá considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada. Se deberá informar a los pacientes, cuidadores y familiares que los antiepilépticos aumentan el riesgo de conducta y pensamientos suicidas y advertirles de la necesidad de estar alertas ante la aparición o agravamiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de conducta o pensamientos suicidas o daño hacia ellos mismos. Los comportamientos que generen preocupación deben ser informados inmediatamente al médico. Interacciones con antibióticos carbapenémicos: los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas del ácido valproico a niveles subterapéuticos, y en consecuencia producir pérdida del control de las convulsiones. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de ácido valproico después del inicio del tratamiento con carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de ácido valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones (ver Interacciones). Empleo durante el embarazo: el valproato puede producir efectos teratogénicos. Existen datos que sugieren una incidencia aumentada de malformaciones congénitas asociada con el uso de valproato en mujeres con trastornos convulsivos durante el embarazo, cuando se la comparó con: 1) la incidencia en mujeres con trastornos convulsivos que no utilizaron drogas antiepilépticas a lo largo del embarazo, 2) la incidencia en mujeres con trastornos convulsivos que usaron otras drogas antiepilépticas, y 3) con la incidencia en la población general. Por lo tanto, sólo se considerará el uso del ácido valproico en mujeres en edad fértil, después de haberlo tratado en profundidad con la paciente, y de haber considerado los riesgos contra los beneficios potenciales del tratamiento. Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas deberán administrarse a mujeres en edad fértil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de su enfermedad. Los datos descriptos a continuación fueron obtenidos casi exclusivamente de mujeres que recibían valproato para tratar epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El centro de control de enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Se ha informado también de otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes como para determinar su incidencia. La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con agentes antiepilépticos no puede considerarse como una relación causa/efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogénesis de estos agentes en seres humanos; los factores genéticos o el estado epiléptico por sí mismo pueden contribuir más a las anomalías congénitas que el tratamiento farmacológico. Se han comunicado informes de retraso en el desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro autista en los hijos de mujeres que recibieron ácido valproico durante el embarazo. Las pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación. Una paciente que presentaba niveles bajos de fibrinógeno mientras tomaba anticonvulsivantes múltiples, incluyendo valproato, dio a luz a un bebé con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Los parámetros de coagulación deberán ser estrechamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo. Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un lactante después de la administración de valproato durante el embarazo. Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales que el retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, aun hasta un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.

Interacciones

Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance del valproato: las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuroniltransferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes. En cambio, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la betaoxidación. Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes. La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca, ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa: aspirina: un estudio que comprendió la coadministración de aspirina en dosis antipiréticas (11 a 16mg/kg) y valproato en niños (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de la beta oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-cetoácido valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato sólo a 8,3% en presencia de la aspirina. Se deberá observar precaución al coadministrar valproato y aspirina. Felbamato: un estudio que comprendió la coadministración de 1200mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) revelo un aumento del 35% (de 86 a 115mcg/ml) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400mg/día aumentó la concentración máxima media del valproato a 133mcg/ml (aumento adicional del 16%). Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Antibióticos carbapenémicos: se ha informado de una reducción clínicamente significativa de la concentración sérica del ácido valproico en pacientes tratados con antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) que puede producir pérdida del control de las convulsiones. No se ha dilucidado el mecanismo de esta interacción. Se recomienda controlar frecuentemente las concentraciones séricas de ácido valproico después del inicio del tratamiento con carbapenem. Deberá considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo si las concentraciones séricas de ácido valproico descienden significativamente o se deteriora el control de las convulsiones (ver Advertencias). Rifampicina: un estudio que comprendió la administración de una dosis única de valproato (7mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración de rifampicina (600mg/día) reveló un aumento del 40% en el clearance oral del valproato. Podrá ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa: antiácidos: un estudio que comprendió la coadministración de 500mg de valproato con antiácidos comúnmente no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato. Clorpromazina: un estudio que comprendió la administración de 100 a 300mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos mínimos del valproato. Haloperidol: en un estudio en el que se administraron de 6 a 10mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Cimetidina y ranitidina: la cimetidina y la ranitidina no afectan el clearance del valproato. Efectos del valproato sobre otras drogas: el valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas. La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia del valproato: amitriptilina/nortriptilina: la administración de una dosis oral única de 50mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500mg dos veces al día) provocó un 21% de disminución en el clearance plasmático de amitriptilina y un 34% de disminución en el clearance neto de nortriptilina. En raras ocasiones los informes postmarketing revelaron una mayor concentración de amitriptilina con la coadministración de valproato. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina. Carbamazepina/carbamazepina-10,11-epóxido: los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Clonazepam: el empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de este tipo de crisis. Diazepam: el valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10mg) en un 90% en sujetos sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato. Etosuximida: el valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500mg de etosuximida con valproato (800 a 1600mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su clearance total en comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas. Lamotrigina: en un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Se han reportado reacciones cutáneas serias (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) cuando se administró lamotrigina concomitantemente con valproato. Ver el prospecto de lamotrigina para detalles de dosificación con la administración concomitante con valproato. Fenobarbital: el valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250mg dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumentó del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el clearance plasmático del fenobarbital (dosis única de 60mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato. Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos del barbiturato o del valproato. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario. Primidona: la primidona se metaboliza a barbiturato y, por lo tanto, puede interactuar con el valproato en forma similar al fenobarbital. Fenitoína: el valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400mg tres veces por día) y fenitoína (250mg) en voluntarios sanos (n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato. El clearance y el volumen de distribución aparente de la fenitoína libre se disminuyeron un 25%. Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos. Tolbutamida: cuando en experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumentó de 20 a 50%. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento. Topiramato: la administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamoniemia con y sin encefalopatía (ver Contraindicaciones y Advertencias, Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones, Hiperamoniemía e Hiperamoniemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato). La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también ha sido asociada con hipotermia en pacientes que han tolerado estos dos agentes por separado. Se recomiendan determinaciones de los niveles de amoníaco en sangre en pacientes que informaron aparición de hipotermia (ver Precauciones, Hipotermia y Precauciones, Hiperamoniemia). Warfarina: en un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32,6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre VALCOTE a pacientes que reciben anticoagulante. Zidovudina: en 6 pacientes HIV-seropositivos, el clearance de la zidovudina (100mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 o 500mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio alterada. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa: acetaminofeno: el valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se administraron concomitantemente a tres pacientes epilépticos. Clozapina: en pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con clozapina. Litio: la coadministración de valproato (500mg dos veces por día) y carbonato de litio (300mg tres veces por día) a hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio. Lorazepam: la administración concomitante de valproato (500mg 2 veces al día) y lorazepam (1mg dos veces al día) en hombres sanos (n=9) disminuyó el clearance plasmático de lorazepam en un 17%. Anticonceptivos esteroides orales: la administración de una dosis única de etinilestradiol (50mcg)/levonorgestrel (250mcg) a 6 mujeres tratadas con valproato (200mg dos veces por día) durante 2 meses no reveló interacciones farmacocinéticas.

Epilepsia - Convulsiones parciales complejas (CPC): basado en un estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de los efectos adversos evaluados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la razón principal para la discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%), comparado con 1% en los pacientes tratados con placebo. La Tabla 1 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento, los que fueron reportados en > 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y para quienes la influencia fue mayor que en el grupo placebo. Dado que los pacientes también estaban tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser adjudicados al divalproato de sodio solo, o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.La Tabla 2 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento que fueron informados en > 5% de los pacientes en el grupo de divalproato de sodio con altas dosis, y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado para el tratamiento de CPC con divalproato de sodio como monoterapia. Dado que los pacientes estaban dejando otras drogas antiepilépticas durante la primera parte del estudio, en muchos casos no es posible determinan si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas epilépticas.Los siguientes efectos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC: generales: dorsalgia, dolor de pecho, malestar. Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: aumento de apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y absceso periodontal. Sistema hemolinfático: petequias. Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de TGO y TGP. Sistema musculoesquelético: mialgia, sacudidas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastornos de la personalidad. Sistema respiratorio: sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis. Piel y faneras: erupción, prurito, piel seca. Sentidos especiales: perversión de gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital: incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria. Otras poblaciones de pacientes: los efectos adversos que se informaron con todas las presentaciones de valproato en ensayos en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal. Sistema gastrointestinal: los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales y constipación. También han sido informados anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de divalproato de sodio con liberación programada puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. Sistema nervioso central: se han observado efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, pero ocurren más frecuentemente en pacientes que reciben terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de otra medicación antiepiléptica. Se ha informado temblor (puede estar relacionado con la dosis), ataxia, alucinaciones, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inadecuados de valproato. Si bien se ha informado de recuperación después de la interrupción del fármaco, hubo casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias, Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones). También se ha informado de seudoatrofia cerebral reversible y demencia en asociación con la terapéutica con valproato. Dermatológicos: se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal en un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. También se ha informado otro caso fatal de necrólisis epidérmica tóxica, en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía muchas medicaciones concomitantes y quien tenía antecedentes de múltiples reacciones dermatológicas provocadas por fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la coadministración de lamotrigina y valproato (ver Precauciones, Interacciones). Psiquiátricos: se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad. Musculoesqueléticos: debilidad. Se han recibido informes de disminución de la masa ósea, potencialmente derivando en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento prolongado con anticonvulsivantes, incluido valproato. Algunos estudios han indicado que el aporte suplementario de calcio y vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con valproato. Hematológicos: se han presentado casos de trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, las que pueden estar reflejadas en alteración en el tiempo de sangría, petequias, hematomas, epistaxis y franca hemorragia (ver Precauciones, Interacciones). Se han observado casos de linfocitosis relativa, macrocitosis, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia y porfiria intermitente aguda. También se informó leucopenia, eosinofilia, anemia, agranulocitosis y supresión de la médula ósea. Hepáticos: es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por ejemplo, TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen también aumentos en la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias). Endócrinos: hubieron informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida y galactorrea en pacientes bajo tratamiento con valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea (ver Precauciones). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación causa/efecto. Pancreáticos: se han comunicado episodios de pancreatitis aguda, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con valproato (ver Advertencias). Metabólicos: hiperamonemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos raros de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado concentraciones disminuidas de carnitina, aunque su relevancia clínica no se ha establecido. Se ha informado de hiperglicinemia (concentración plasmática de glicina), la que fue asociada con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente. Genitourinarios: enuresis e infección del tracto urogenital. Sentidos especiales: pérdida de la audición reversible o irreversible; no se ha establecido una relación causa/efecto. También se informó otalgia. Otros: se ha informado reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Manía: aunque la seguridad y eficacia de VALCOTE Sprinkle en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar no han sido evaluadas, los siguientes efectos adversos, no mencionados más arriba, han sido informados por el 1% más de los pacientes tratados con divalproato de sodio en dos estudios clínicos controlados con placebo: generales: escalofríos, dolor de cuello y rigidez de cuello. Sistema cardiovascular: hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación. Sistema digestivo: incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis. Sistema musculoesquelético: artrosis. Sistema nervioso: agitación, reacción catatónica, hipoquinesia, hiperreflexia, discinesia tardía, vértigo. Piel y faneras: furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea. Sentidos especiales: conjuntivitis, sequedad ocular, dolor ocular. Sistema genitourinario: disuria. Migraña: aunque la seguridad y eficacia de VALCOTE Sprinkle en el tratamiento de la profilaxis de la migraña no han sido evaluadas, los siguientes efectos adversos, no mencionados más arriba, han sido informados por el 1% o más de los pacientes tratados con divalproato de sodio en dos estudios clínicos controlados con placebo: generales: edema facial. Sistema digestivo: boca seca, estomatitis. Sistema genitourinario: disuria.