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Antihipertensivo.

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que no hayan respondido adecuadamente a la monoterapia con valsartán o amlodipina.

Dosificación

La dosis habitualmente efectiva de amlodipina para el tratamiento de la hipertensión arterial es de 2,5 a 10mg/día, mientras que la de valsartán es de 80 a 320mg/día. En estudios clínicos con dosis de 5 a 10mg de amlodipina y 160 a 320mg de valsartán, se observó un efecto antihipertensivo creciente con el incremento de la dosis. La dosis recomendada es de 1 comprimido diario. En función de la respuesta clínica, la dosis diaria puede aumentarse, luego de 3-4 semanas de tratamiento, hasta un máximo de 10mg de amlodipina + 320mg de valsartán. Pacientes tratados con amlodipina y valsartán por separado pueden ser transferidos a DISARVAL en las dosis tituladas. Poblaciones especiales: insuficiencia hepática: no se requiere un ajuste de la posología en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Forma de administración: el producto puede administrarse con o fuera de las comidas.

Farmacología

Acción farmacológica: amlodipina: la amlodipina es un calcioantagonista (bloqueante de los canales lentos del calcio) del grupo de las dihidropiridinas, que inhibe el flujo de iones calcio a través de la membrana celular del músculo liso vascular y cardíaco con mayor efecto sobre el músculo liso vascular, sin modificar la calcemia. La acción antihipertensiva de amlodipina es debida a un efecto relajador directo del músculo liso vascular, que causa una reducción en la resistencia vascular periférica. En los enfermos hipertensos, la administración de amlodipina en una toma diaria, produce vasodilatación resultante en una reducción clínicamente significativa de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta, que se mantiene durante 24 horas. Con el uso crónico no se modifican significativamente la frecuencia cardíaca o los niveles de catecolaminas. La magnitud de la reducción en la presión arterial con amlodipina se correlaciona con la elevación de la presión arterial pretratamiento. Así en pacientes con hipertensión moderada se observó una respuesta 50% superior a la de los pacientes con hipertensión leve. Los individuos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos de la presión sanguínea. Debido al comienzo de acción lento de amlodipina, su administración no se asocia a hipotensión. Amlodipina exhibe un efecto inotrópico negativo in vitro, aunque este efecto no fue evidenciado in vivo a dosis terapéuticas. Valsartán: la angiotensina II formada a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), es un potente vasoconstrictor y la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina. La angiotensina II se une a los receptores AT1 existentes en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) e induce varias acciones biológicas importantes, incluyendo vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción de sodio. Se ha identificado un segundo receptor de la angiotensina II, el subtipo AT2, pero no tiene ningún papel conocido en la homeostasis cardiovascular. Valsartán bloquea el efecto vasoconstrictor y secretor de aldosterona de la angiotensina II mediante el bloqueo selectivo de los receptores AT1. El principal metabolito de valsartán es inactivo a nivel de los receptores AT1. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II como consecuencia del bloqueo del receptor AT1 estimularía al receptor AT2 no bloqueado, lo que antagonizaría los efectos del receptor AT1. A diferencia de algunos antagonistas de la angiotensina II, valsartán no exhibe acción agonista parcial alguna sobre los receptores AT1, y posee una afinidad 20.000 veces mayor por los receptores AT1 que por los receptores AT2. Valsartán no inhibe la ECA, tampoco se une o bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos de importancia en la regulación cardiovascular. Luego de la administración de valsartán, la inhibición del acoplamiento negativo retrógado de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad de renina en el plasma. El aumento de la actividad de la renina plasmática lleva a un aumento de la angiotensina II en el plasma, pero no reduce el efecto hipotensor de valsartán. La administración de valsartán en pacientes con hipertensión provoca reducción de la presión arterial en posición supina, sentada y de pie sin aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes estudiados, luego de una dosis oral de valsartán, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa 2 horas después de la administración, produciéndose la máxima reducción de la presión arterial a las 4-6 horas. Con las dosis recomendadas, el efecto antihipertensivo se mantuvo durante al menos 24 horas. La discontinuación abrupta del tratamiento con valsartán no se ha asociado con un incremento rápido de la presión arterial. Valsartán + amlodipina: los fármacos que componen el producto han mostrado un efecto aditivo en la reducción de la presión sanguínea, produciendo una reducción mayor en conjunto que la de sus componentes por separado. Este efecto resulta de la acción complementaria de ambos componentes. Farmacocinética: amlodipina: absorción: después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipina se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y 90%. La absorción de amlodipina no se modifica con la ingesta de alimentos. Distribución: el volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. En pacientes hipertensos aproximadamente el 93% de amlodipina circula unida a las proteínas plasmáticas. Después de la administración continuada se alcanzan concentraciones plasmáticas estables a los 7-8 días. Metabolismo y eliminación: amlodipina se metaboliza ampliamente en el hígado (aprox. 90%) con producción de metabolitos inactivos, eliminándose por orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos. La eliminación plasmática es bifásica, con una vida media de eliminación final de 30-50 horas, y permite la administración de amlodipina una vez al día. Valsartán: absorción: luego de la administración oral, valsartán se absorbe rápidamente aunque la cantidad absorbida es variable. La Cmáx se alcanza aproximadamente a las 2-4 horas de la toma. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 23% (rango 23 ± 7). Tanto los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) como el área bajo la curva (ABC) son aproximadamente proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis estudiado (40-160mg dos veces al día). Cuando se administra valsartán con los alimentos, el ABC y la Cmáx disminuyen un 48 y 59% respectivamente, en relación con el tratamiento en ayunas. Estas modificaciones no tienen ninguna relevancia clínica y, por lo tanto, valsartán puede administrarse con o fuera de las comidas. Distribución: valsartán se liga a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) en un 94-97%. El estado estacionario se alcanza a la semana de tratamiento. El volumen de distribución en el estado estacionario es de 17 litros. Metabolismo y eliminación: valsartán presenta un cinética de eliminación multiexponencial (t½a b Amlodipina + valsartán: se ha descrito que luego de la administración de la asociación, la Cmáx de valsartán y amlodipina se alcanzan a las 3 y 6-8 horas, respectivamente. Farmacocinética en situaciones clínicas particulares: pacientes ancianos: en pacientes ancianos se observa una disminución del clearance de amlodipina con un aumento del ABC de aproximadamente 40-60%. El ABC de valsartán es aproximadamente un 70% superior y la vida media es aproximadamente un 35% más prolongada que la de los jóvenes. Estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas. Insuficiencia hepática: en pacientes con disfunción hepática se observa una disminución del clearance de amlodipina con un aumento del ABC de aproximadamente 40-60%. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, incluyendo pacientes con trastornos obstructivos biliares, el ABC de valsartán es 2 veces el observado en voluntarios sanos. Insuficiencia renal: no se observó correlación alguna entre la función renal y la disponibilidad sistémica de valsartán o amlodipina en pacientes con insuficiencia renal de diferente severidad. Insuficiencia cardíaca: el factor de acumulación promedio de valsartán es de 1,7 y su clearance aparente luego de su administración oral es de 4,5 l/hora. La edad no altera el clearance aparente en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto o a las dihidropiridinas. Embarazo (véase Advertencias, Morbimortalidad fetal y neonatal). Lactancia. Shock cardiogénico. Angina inestable (excluida angina Prinzmetal). Hipotensión severa.

Advertencias

Morbimortalidad fetal y neonatal: el uso de inhibidores de drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado a daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, malformaciones craneales neonatales, anuria, falla renal reversible e irreversible y muerte. También se ha detectado la aparición de oligohidramnios presumiblemente como resultado de una disminución de la función renal fetal. La presencia de oligohidramnios se ha asociado con contracturas de los miembros fetales, deformación craneofacial y desarrollo hipoplásico de los pulmones. Estos efectos no aparecen como resultado de la exposición a la droga durante el primer trimestre del embarazo. Si se observa el desarrollo de oligohidramnios el producto debe suspenderse, a menos que esta conducta ponga en peligro la vida de la madre. Debe considerarse que los oligohidramnios pueden aparecer recién después que el feto haya sufrido un daño irreversible. Los niños con antecedentes de exposición in útero a antagonistas de la angiotensina II deben ser cuidadosamente vigilados ante el riesgo de aparición de hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se produce oliguria deben controlarse principalmente la tensión arterial y la perfusión renal. Puede ser necesario el empleo de exanguinotransfusión y diálisis peritoneal. Si bien en ratas tratadas con amlodipina no se han evidenciado efectos teratogénicos o embriotóxicos, el número de muertes intrauterinas aumentó cinco veces y el tamaño de la cría disminuyó aproximadamente un 50%. Si la paciente queda embarazada, durante el tratamiento con el producto, el mismo deberá discontinuarse tan rápido como sea posible. Hipotensión y equilibrio hidroelectrolítico: se ha observado hipotensión excesiva en 0,4% de los pacientes con hipertensión no complicada tratados con amlodipina+valsartán. Los pacientes con el sistema renina-angiotensina activado, tales como pacientes deplecionados de volumen y/o sales (ej. pacientes tratados con diuréticos) pueden presentar un cuadro de hipotensión sintomática. Esta condición debe corregirse antes de comenzar el tratamiento o el mismo debe comenzarse bajo cuidadosa supervisión médica. Si ocurriera hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si fuera necesario, administrar en forma intravenosa solución salina normal. Un cuadro de hipotensión pasajero no es una contraindicación para continuar con el tratamiento, el cual usualmente puede reanudarse sin dificultad inmediatamente después de que la presión arterial ha sido estabilizada. Riesgo de angina y/o infarto de miocardio: en casos aislados se ha observado, al comienzo del tratamiento con antagonistas cálcicos o durante el incremento de la dosis, aumento de la frecuencia, y/o gravedad de la angina o infarto agudo de miocardio, particularmente en pacientes con una enfermedad arterial obstructiva.

Interacciones

Con amlodipina: la administración de amlodipina juntamente con diuréticos tiazídicos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales ha resultado segura. Digoxina: la administración simultánea de amlodipina y digoxina no modificó las concentraciones séricas ni el aclaramiento renal de digoxina. Warfarina: la administración concomitante de amlodipina no altera significativamente el efecto de la warfarina sobre el tiempo de respuesta a la protrombina. Cimetidina: la administración simultánea con amlodipina no modifica la farmacocinética de amlodipina. Fármacos con alta unión a proteínas: estudios in vitro demuestran que la amlodipina carece de efectos sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina, indometacina. Fármacos metabolizados por el CYP450: los antagonistas del calcio pueden inhibir el metabolismo, dependiente del citocromo P-450, de la ciclosporina, de la teofilina y de la ergotamina. Datos procedentes de estudios clínicos indican que amlodipina no modifica los principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina. Dado que no existen estudios sobre la posible interacción de la teofilina y la ergotamina con amlodipina, se recomienda monitorear los niveles plasmáticos cuando se administre amlodipina concomitantemente con alguna de estas drogas. Rifampicina/itraconazol: durante la administración concomitante con antagonistas cálcicos se observó disminución de las concentraciones plasmáticas de éstos por aumento del metabolismo hepático. En consecuencia, se recomienda supervisión clínica y en caso de ser necesario, adaptación de la posología de amlodipina. Anestésicos, hidrocarburos de inhalación: aunque los antagonistas cálcicos pueden ser útiles para prevenir taquicardias supraventriculares, hipertensión y espasmos coronarios durante las cirugías, la administración concomitante de anestésicos con amlodipina debe realizarse con precaución a fin de evitar una hipotensión por efecto aditivo. Betabloqueantes: si bien no se han reportado efectos adversos resultantes de la administración concomitante de amlodipina con betabloqueantes, existe el riesgo potencial de una excesiva hipotensión arterial y raramente de insuficiencia cardíaca congestiva, por lo tanto, se recomienda precaución durante la administración conjunta. Hipotensores/alfa1-bloqueantes: puede potenciarse el efecto antihipertensivo. Aunque en algunos pacientes la administración conjunta ofrece una ventaja terapéutica, el tratamiento concomitante puede necesitar un ajuste de dosis. Litio: el uso concomitante puede potencialmente resultar en neurotoxicidad que se manifiesta en forma de náuseas, diarrea, ataxia, temblor y/o tinnitus. Simpaticomiméticos: el uso concomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de amlodipina. Dantrolene (perfusión): se recomienda precaución durante la administración concomitante con amlodipina. Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos)/neurolépticos: durante la administración conjunta existe el riesgo de una hipotensión ortostática por un efecto antihipertensivo aditivo. Estrógenos/corticoides: potencial disminución del efecto antihipertensivo de la amlodipina por la retención hídrica producida por estas drogas. Con valsartán: no se han detectado interacciones clínicamente significativas en estudios con amlodipina, atenolol, cimetidina, furosemida, glibenclamida, hidroclorotiazida, digoxina e indometacina. Puesto que valsartán no es metabolizado en forma significativa, no serían de esperar interacciones medicamentosas clínicamente relevantes debidas a la inducción o a la inhibición del CYP450. Si bien valsartán posee una alta unión a proteínas plasmáticas, no se han detectado interacciones clínicamente significativas en estudios in vitro con drogas que presentan una alta unión a proteínas plasmáticas tales como diclofenac, furosemida y warfarina. Diuréticos: como con otros fármacos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej.: espironolactona, triamtereno y amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio puede producir un incremento del potasio sérico y, en pacientes con insuficiencia cardíaca, de la creatinina sérica. Se recomienda precaución durante el tratamiento concomitante. Litio: se carece de información acerca del tratamiento concomitante de valsartán y litio. Durante el tratamiento concomitante es indispensable un control regular de la litemia.

La seguridad de amlodipina + valsartán ha sido evaluada en más de 2.600 pacientes con hipertensión. Un total de 1.440 de estos pacientes fueron tratados durante 6 meses como mínimo y más de 500 durante al menos 1 año. Las reacciones adversas fueron por lo general leves y transitorias y sólo infrecuentemente condujeron a la discontinuación del tratamiento. Las reacciones adversas más comúnmente observadas en estudios clínicos controlados contra placebo, reportadas con una incidencia ≥2% y superior a la de placebo fueron: edema periférico, rinofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y mareos. En menos del 1% de los pacientes se reportaron eventos ortostáticos (hipotensión arterial, mareo postural). Las reacciones adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento afectaron al 1,8% de los pacientes tratados con amlodipina+valsartán, en comparación con el 2,1% de los pacientes del grupo placebo. Las más comúnmente observadas fueron edema periférico y vértigo. Otras reacciones adversas reportadas con una incidencia ≥ 0,2%, fueron: hematológicas: linfoadenopatía. Cardiovasculares: palpitaciones, taquicardia. Sensoriales: dolor de oído. Gastrointestinales: diarrea, náuseas, constipación, dispepsia, dolor abdominal, gastritis, vómitos, disconfort abdominal, hemorroides, distensión abdominal, sequedad bucal, flatulencia, dolor dental, colitis. Inmunológicas: alergia estacional. Infecciosas: sinusitis, gripe, bronquitis, faringitis, infección del tracto urinario, gastroenteritis, faringoamigdalitis, infección viral, abscesos dentales, cistitis, neumonía. Musculoesqueléticas: contusión, epicondilitis, esguince, dolor, artralgia, espasmo muscular, mialgia, osteoartritris, inflamación articular. Metabólicas y nutricionales: gota, diabetes mellitus tipo 2, hipercolesterolemia. Nerviosas: cefalea, ciática, parestesia, síndrome cervicobraquial, síndrome del túnel carpiano, hipoestesia, cefalea sinusal, somnolencia. Psiquiátricas: insomnio, ansiedad, depresión. Genitourinarias: hematuria, nefrolitiasis, polaquiuria, disfunción eréctil. Respiratorias: tos, dolor faringolaríngeo, rinitis, disnea, epistaxis, disfonía. Dermatológicas: prurito, rash, hiperhidrosis, eczema, eritema. Vasculares: enrojecimiento, tuforadas. Otras: fatiga, dolor de pecho, astenia, fiebre, edema, dolor. Amlodipina: los efectos adversos son dosis, dependientes. El patrón de efectos adversos es similar en pacientes sin y con insuficiencia cardíaca. Los más frecuentemente observados (con una incidencia mayor en mujeres) son: edema, eritema, palpitaciones, somnolencia, cefaleas. Raramente (con una incidencia de 0,1%-1%) se han reportado: cardiovasculares: arritmia (incluida taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia, dolor torácico, hipotensión, isquemia periférica, síncope, taquicardia, mareos posturales, hipotensión postural, vasculitis. SNC y periférico: hipoestesia, parestesia, temblor, vértigo, neuropatía periférica. Gastrointestinales: anorexia, constipación, dispepsia, diarrea, flatulencia, vómitos, hiperplasia gingival, disfagia, pancreatitis. Generales: astenia y dorsalgia, tuforadas, malestar, dolor, rigidez, aumento de peso, disminución de peso. Musculoesqueléticos: artralgia, calambres musculares, mialgia, artrosis. Psiquiátricos: insomnio, nerviosismo, depresión, disfunciones sexuales, ansiedad, despersonalización. Respiratorios: disnea, epistaxis. Piel y anexos: prurito, rash, angioedema, eritema multiforme. Sensoriales: disturbios en la visión, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, tinnitus. Sistema nervioso autónomo: sequedad bucal, aumento de la sudoración. Urinarios: frecuencia miccional, trastornos miccionales, nocturia. Metabólicos: sed, hiperglucemia. Hematopoyético: púrpura, trombocitopenia. El tratamiento con amlodipina no se ha asociado a alteraciones en los parámetros de laboratorio. Reportes poscomercialización: desde la introducción de la amlodipina en el mercado se han reportado los siguientes eventos adversos (que pueden no tener relación causal con la droga): ginecomastia, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas concordante con colestasis o hepatitis. Valsartán: la seguridad de valsartán para el tratamiento de la hipertensión arterial ha sido evaluada en más de 4.000 individuos. Un 2,3% de los pacientes tratados con valsartán y un 2% de los pacientes que recibieron placebo discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. Las reacciones adversas más comunes asociadas con la discontinuación del tratamiento fueron: cefaleas y mareos. Los efectos adversos encontrados en estudios placebo controlados, ocurridos en al menos el 1% de los pacientes tratados con valsartán y que fueron más frecuentes con valsartán que con placebo fueron: infección viral (3% vs. 2%), fatiga (2% vs. 1%), dolor abdominal (2% vs. 1%). Las reacciones adversas reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con valsartán y con una incidencia similar a placebo en estudios placebo controlados, fueron: cefaleas, mareos, infección del tracto respiratorio superior, tos, diarrea, rinitis, sinusitis, náuseas, faringitis, edema y artralgia. Experiencias poscomercialización: en estudios posmarketing se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales: reacciones de hipersensibilidad: raros casos de angioedema. Digestivas: enzimas hepáticas elevadas y muy raramente, hepatitis. Renales: insuficiencia renal. Dermatológicas: alopecia. Otras: hiperkalemia. Hallazgos en los análisis de laboratorio: creatinina: incrementos leves en la creatinina sérica fueron observados en 0,8% de los pacientes con hipertensión esencial tratados con valsartán. Hemoglobina y hematócrito: disminuciones > 20% en la hemoglobina y en el hematócrito fueron observadas en 0,4% y 0,8% de los pacientes tratados con valsartán, respectivamente. Test de la función hepática: se han reportado elevaciones ocasionales de los valores de la función hepática. Potasio: en pacientes hipertensos, se observaron incrementos superiores al 20% en el potasio sérico en pacientes tratados con valsartán. Uremia: en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, se observaron incrementos en la uremia superiores al 50% en los pacientes tratados con valsartán.